肺癌 EGFR 抑制剂治疗耐药后处理，看这篇就够了

2009 年，享有盛誉的 IPASS 侧重研究首次证明表皮潮湿因子受体 (EGFR) 酪氨酸酪氨酸减缓剂（TKI）病患 EGFR 甲基化的心脏病是必要的（值得注意放射治疗，吉非替尼将十分困难或死亡者安全性降低了 52%）。

基于 IPASS 和后续侧重研究，各国概要将「以吉非替尼为代表的 EGFR TKI」依此为 EGFR 甲基化 NSCLC 病人的标准中卫病患。

现阶段中卫的类似物病患有新一代 EGFR TKI 吉非替尼、厄洛替尼、胡克替尼（之当年国国产）和二代 EGFR TKI 阿法替尼。

但无论是新一代还是二代，之当年位用做星期将近一年后，心脏病仍然会暂时十分困难，称之为能避免致病。

EGFR TKI 作用系统是什么？

EGFR 等位基因地处人类 7 号染色体短臂上，其等位基因序列共包涵 28 个线粒体，, 其之当年从第 18 到第 21 线粒体为甲基化高发区域，将近 90% 的甲基化为 19 线粒体缺失和 21 线粒体点甲基化。

EGFR TKI 通过与巨噬细胞内酪氨酸酪氨酸结构域上 ATP 肽链依赖性建构，反转、针对性减缓与 EGFR 关的的酪氨酸酪氨酸活性及磷酸化过程，进而减缓 EGFR 中下游的信号传导，加速巨噬细胞细胞分裂、拮抗血管生成、减缓重新分配、抑制潮湿。

为什么会致病？

二次甲基化

能避免致病 60% 的情况是 EGFR 等位基因起因了二次甲基化——EGFR 20 号线粒体起因 T790M 甲基化，即 790 肽链上的脂类（Threonine）被氨基 (Methionine) 取而代之。

在起因 T790M 甲基化当年，790 肽链的脂类氨基酸依此地处酪氨酸酪氨酸的催化区域异质的 ATP 建构柜子之当年，EGFR TKI 主要是对这种水溶性柜子进行反转建构，从而抑制 ATP 的建构。

但是起因 T790M 甲基化后，790 肽链上引入一条较大的侧链（氨基），组合成空间位阻，使 EGFR-TKI 无法与柜子顺利建构，从而起因致病。

转换器酪氨酸

HER2 和 MET 增量是另一重要的转换器酪氨酸致病都能，将近%能避免致病的 20% 左右。

MET 和 HER2 等位基因增量在未曾病患的 NSCLC 总很少见，但是在对 TKI 能避免致病的巨噬细胞之当年注意到有部分巨噬细胞共存。

其他

现阶段注意到的还有许多其他致病系统，如上皮巨噬细胞向间质巨噬细胞转变成，非小巨噬细胞心脏病向小巨噬细胞心脏病转变成，PIK3CA 等位基因甲基化，BRAF 等位基因甲基化等状况都确实致使能避免致病。其起因%如图：

致病后怎么办？

截至现阶段，全部都是一种药品获得多个国内批准香港交易所及多家至高无上概要认可用做经 EGFR-TKI 病患失败后病情十分困难的 T790M 甲基化乙型肝炎 NSCLC——奥希替尼。

它是第三代低剂量、不可逆的针对性 EGFR 甲基化减缓剂，是之当年国首个获批的用做 EGFR T790M 甲基化乙型肝炎的均匀分布中后期或重新分配性非小巨噬细胞心脏病的药品。

奥希替尼的最终主要基于一项 AURA 的侧重研究，AURA 侧重研究从 1 期侧重研究到 3 期侧重研究均显示了奥希替尼值得注意放射治疗的非常大优势。

在 3 期侧重研究之当年，419 名经 EGFR-TKI 病患、携带 EGFR T790M 乙型肝炎甲基化的 NSCLC 病人，对比奥希替尼与含钯双药放射治疗方案的必要性和实用性。

整体而言，与放射治疗相比，奥希替尼一组病人（n = 279）的无十分困难生存期（Progression-free survival ，PFS）更长（10.1 vs 4.4 个翌年）、客观减轻率（Overall response rate，ORR）更好（71% vs 31%）、之当年位减轻时期内（Duration of response ，DoR）也更长（9.7 vs 4.1 个翌年）。

在实用性各个方面，奥希替尼一组最少见的不良反应为腹泻（29%）和皮疹（28%）；放射治疗一组最少见为恶心（47%）及食欲减退（32%）。

关于奥希替尼在 AURA 系列侧重研究之当年获得的所有成果见下表：

点选可提示大图

奥希替尼最必要的是针对 T790M 甲基化病人，当年文提到 T790M 甲基化%致病病人的一大半。

但致病也确实共存其他情况，比如 MET 或者 HER2 等位基因增量而致使的致病，奥希替尼效果并不好，极确实还不如放射治疗，所以不引荐盲试，

NCCN 和 ESMO 概要建议：中卫类似物病患起因致病后，可用做液体活检探测 T790M 甲基化状况。

病患步骤引荐如下：

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写在最后

随着生物技术侧重研究核心技术的增加及侧重研究的侧重，NSCLC 病人致病的分子系统也越来越清晰正因如此人们所认识到。

除了给予广泛认可的奥希替尼之外，尚有很多新药在研发或临床侧重研究之当年：已经在韩国香港交易所但未曾给予其他国内认可的 Olmutinib；之当年国实质上研发正处于 3 期侧重研究的艾维替尼、Rociletinib、Nazartinib、AC0010 等新药。

编辑： 王晶晶